确保容器密闭完整性 (CCI)

多年来，容器密闭完整性 (CCI) 测试一直稳步推进制药业议程。

最新研究表明，不仅仅是安瓿瓶容易出现 CCI 缺陷。其他初级包装类型，如小瓶、药筒和注射器，也需要同样的测试，尤其是在装满冻干产品时。因此，美国药典 (USP) 修订了其通则 1207，呼吁采用更加定量、经过验证的 CCI 测试方法。预计将向非破坏性技术发生重大转变。

如果在给药前未检测到 CCI 缺陷，则可能对患者造成高度危害。事实上，它们甚至比药液中含有的颗粒更危险，因为它们可能会导致活性药物成分 (API) 发生变化。

结果，药物可能会失去疗效或导致意想不到的副作用。在稳定性方面，CCI 问题可能导致氧化、水解或真空损失，并对药物的有效性和保质期产生重大影响。

美国食品和药物管理局 (FDA) 将容器密封系统定义为“一起包含和保护剂型的包装组件的总和"。1这些系统的完整性是确保产品和患者安全的关键。容器必须能够防止产品损失，保持产品无菌，并且在某些情况下，防止氧气进入或保持低于大气压的顶空压力。

适当的测试方法能够在产品受到污染之前检测出漏洞，从而显着提高患者的安全性。除了降低产品召回的风险外，CCI 测试还被证明比大多数无菌测试方法耗时更少，并且还可以显着降低成本。2个

概率与确定性方法

USP 第 1207 章的修订旨在列出各种 CCI 测试方法，并确定哪种方法适合产品和患者安全。3 该文件将 CCI 测试方法分为概率性或确定性。尽管概率方法依赖于包括人类判断在内的定性信息，但确定性技术是定量的并且不易出错。

进一步区分破坏性和非破坏性测试。例如，蓝色染料测试是一种传统的概率性破坏性测试，其中将包装浸入混合有蓝色染料的水中。除了使产品无法使用之外，这种方法还容易出现人为错误。在确定性方法中，重点是非破坏性技术，这些技术可以将通常昂贵的产品保存在容器内。

修订后的 USP 章节应导致更加以患者为导向和与质量相关的测试方法。但是，不同的监管机构肯定不会针对单一技术发布建议。每个产品和制造过程都需要从可用方法中仔细选择，并且可能包含不止一种技术以在不同阶段应用。新的包装形式和药物配方进一步需要将法规扩展到当前范围之外。例如，欧盟 GMP 附件 1 规定，通过熔合封闭的容器，如玻璃或塑料安瓿，应接受 100% 的完整性测试。4个

然而，不仅是安瓿瓶容易泄漏或无菌违规。小瓶、注射器或药筒在 CCI 方面的要求更高，因为它们由几个不同的部分组成，涉及更多的潜在风险。以小瓶为例，它由玻璃容器、塞子和盖子组成。在这里，容器密封系统的所有部分都需要在各个层面进行检查。

冻干制品

在药物研发及后续检测要求方面，冻干产品已成为众多制药厂商关注的焦点。大量新的注射用产品，如抗感染药、生物技术衍生产品和体外诊断产品都经过冷冻干燥。

在冻干过程中，产品在冷冻并置于真空下后会从产品中去除水分，从而使冰直接从固体变成蒸汽，而无需经过液相。该过程由三个独立的、相互依存的过程组成：冷冻、初级干燥和二级干燥。5每个过程都有自己的风险，需要对产品和容器密闭系统进行深入测试。

实际的小瓶灌装程序对产品无菌和包装完整性提出了一些固有的条件。塞子放在小瓶的顶部……但不会立即密封。因此，在小瓶实际密封之前，内容物会受到污染。此外，许多类型的缺陷会导致无菌小瓶泄漏。密封问题包括塞子或瓶盖安装不当，以及瓶唇上的纤维或塞子与小瓶的连接不良。容器玻璃的裂纹、粗暴的操作或不正确的机器设置也可能导致泄漏。

事实上，冷冻干燥的小瓶可能具有与安瓿瓶相同的 CCI 拒绝率。迄今为止，显着差异在于 100% CCI 仅对安瓿强制要求，而对其他容器则不强制要求。然而，许多专家预计，法规将在不久的将来做出相应的改变。

广泛的 CCI 测试技术

市场上已经有许多确定性的、非破坏性的方法。因此，USP 修订版并不要求开发全新的技术。相反，它将改变行业评估和使用这些方法的方式。鼓励药品制造商采用可显着提高质量保证水平和检测率的技术。选择合适的泄漏检测技术取决于产品和容器的具体特性，例如电导率、顶空参数、酒精含量或 API。

电导率泄漏测试 - 或高压泄漏检测 (HVLD) - 检测容器壁中的泄漏。HVLD 用于检测容器密封系统，包括注射用小瓶、预装注射器和药筒，以及装有药液、悬浮液和油性产品的塑料容器、袋子和小袋。该原理基于定量电导测量。它使用高达 25 千伏的导电溶液测量容器的电阻。如果发生泄漏，阻力会显着降低。

HVLD 使用最高 25 千伏的导电溶液测量容器的电阻。如果发生泄漏，阻力会显着降低。

非破坏性真空/压力衰减方法适用于液体剂型、冻干产品和干粉。它通过捕获顶空泄漏或液体产品蒸发导致的压力升高或衰减的定量测量来促进包装泄漏的识别。

最后但同样重要的是，顶空分析 (HSA) 适用于在真空下填充或用气体吹扫的冻干产品和药物。它通过激光光谱测量通过顶空的光量，并监测顶空气体成分或总顶空压力的变化。泄漏缺陷将使气体从容器外部流入顶部空间。如果容器最初是在顶部空间使用改良气氛处理的，则总压力升高或氧气压力的部分升高可能与泄漏率相关联。新设备能够以每分钟多达 600 个容器的输出量检查站立式和非站立式容器，并提供顶空分析、NIR（近红外）测量和编码的组合。为确保可靠性和准确性。