眼科药品包装密封性：安全风险和患者可接受性问题

许多眼科疾病和眼睛刺激都用局部给药的药物产品治疗。超过70%的眼科药物产品是多剂量塑料容器封闭系统（CCS）中的简单溶液，通常包含一个月或更长时间的药物供应。这些产品可用于治疗急性或慢性疾病。液体眼科药品的典型多剂量CCS由瓶子、配药顶端、盖子和封盖或其他防篡改特征组成。这些包装组件由FDA药物评估和研究中心（CDER）监管（1）。它们共同发挥作用，保护药品的质量，通过患者最初破封来保持产品无菌性，帮助给药和给药，并在整个使用过程中最大限度地减少产品污染。因此，眼科药品包装被认为比用于固体口服药物剂型的包装对产品性能和安全性更为关键。

由于制造商之间的CCS设计不同，用仿制药替换品牌或参考上市药物（RLD），或在药物产品的不同仿制药版本之间切换，可能会导致不必要的混淆和患者风险。本文研究了说明这些问题的五个案例研究。前两个涉及患者安全，因为特定包装设计缺陷存在局部外部眼损伤的风险。由于RLD和替代仿制药包装性能在瓶子/盖子扭矩规格、滴管顶端的刺穿以及预期药物剂量/体积的一致输送方面存在差异，其他药物在患者接受度方面存在差异。

案例研究一：防篡改环功能

最近在上市后审查期间发现的一个安全问题涉及使用非保留塑料防篡改环（即环或带）来密封瓶子和盖子（图1）。当患者第一次拧开新的瓶盖时，他或她会断开环和瓶盖之间的连接，从而提供可见的证据证明瓶子已被打开。

图 1：带有非固定防篡改环的眼药水瓶。（A）许多不同的容器封盖供应商提供这些瓶子和瓶盖配置。（B）容器封闭系统的设计不是为了将塑料环固定在瓶颈上。因此，当瓶子倒置以施用眼药水时，塑料环可能会从患者眼睛的瓶颈上滑落。（C）当盖子和环之间的密封破裂时形成的环上的尖锐脊会导致角膜擦伤。FDA建议这些眼科瓶设计包括一个积极的保持机制，以防止戒指在产品使用过程中滑落。（作者提供）

取下盖子后，塑料防拆封环位于瓶颈底部。除非瓶子的设计可以防止它从瓶子的颈部滑落，否则当瓶子倒置以输送眼药水时，这个松散的塑料环可能会脱落。消费者向FDA投诉，在服用药品期间，防篡改环落在患者的眼睛上，导致眼睛刺激和受伤。在某些情况下，当盖子和密封件之间的桥梁断裂时，会产生尖锐的塑料尖刺，从而划伤患者的角膜。

FDA正在识别所有品牌和仿制药眼科药品，这些产品包装在瓶子里，带有不可保留的防篡改环，并发布了安全警报（2）。此警报建议申请人更改CCS设计或重新设计瓶颈和戒指，使其与一次性塑料饮料瓶（如水或苏打水瓶）上的形状相似，以防止防篡改环在使用时从瓶子上脱落。

为了应对眼睛受伤的风险，一些申请人建议更改包装标签，指示患者在施用眼药水之前从瓶颈上取下防篡改环。然而，这种标签变化是不可取的，因为它们会促进对产品瓶的更多操纵，并增加患者意外触摸药物分配器顶端的可能性，从而导致药物污染。拟议的标签更改也可能与其他标签信息相矛盾，这些信息指示患者避免通过用手指触摸分配器顶端或允许其与眼睛、面部或其他表面接触来污染分配器顶端。

防篡改包装是作为医疗器械（例如隐形眼镜溶液）监管的非处方药（OTC）药品和眼科制剂的一项特定要求，以防止在零售期间向公众提供的产品掺假（3）。虽然处方眼科药品传统上对药房柜台后面的产品使用收缩包装式瓶封，但许多申请人建议处方眼科产品使用防篡改封条技术。建议在为眼科产品建议使用防篡改环的情况下，应在CCS设计中内置一个积极的固定装置来固定环。

案例研究二：塑料颗粒脱落

近日，消费者亦投诉，在使用多种无菌眼药膏时，有异物颗粒进入患者眼睛，导致眼睛刺激、疼痛、眼部不适、浅表眼损伤等不良事件。这些类型的伤害与CCS的小块塑料或塑料颗粒屑有关。在一种特殊情况下，从眼科管上拧下盖子会导致盖子脱落塑料颗粒。眼科管供应商的根本原因分析 （RCA） 确定缺陷与封盖过程中的扭矩过大或轻微的帽管未对准有关，这需要调整工具设备。药品制造商选择召回特定批次的受影响药品，以回应消费者投诉。FDA的MedWatch系统继续监测此类产品质量案例，因为在使用各种眼科药物产品时，患者眼睛中颗粒脱落的投诉频率很高。

案例研究三：瓶盖过紧的患者包装界面问题

本案例说明了患者在打开眼科产品中的瓶盖和/或密封件时所面临的挑战。眼科产品瓶明显小于饮料瓶，由于可用于抓取和操作瓶盖的表面积有限，通常需要额外的努力才能拧开瓶盖。如果药物产品旨在供老年患者或灵活性降低的患者使用，则此问题会放大。

在一个特殊案例中，有许多消费者抱怨眼药瓶上的盖子拧得太紧。上市后评估研究证实了打开瓶子的困难，FDA要求制造商修改药品CCS的扭矩规格，以便更容易打开瓶盖。申请人最初的策略是减少瓶盖和密封圈之间的桥数，以减少开瓶的扭矩。然而，这种方法失败了，因为桥梁在封盖过程中过早断裂，使防篡改安全密封机制失效。申请人的答复是使用不同的塑料树脂制作瓶盖，并进行机械桥断裂扭矩调查，然后对装有用新树脂制造的瓶盖的瓶子进行人体使用资格研究。使用新盖子使开盖过程更简单、更易于患者使用，需要更小的扭矩力来破坏密封。新的瓶盖树脂被应用于申请人的整个眼科产品线，成功地缓解了与瓶盖过紧相关的患者/包装界面问题。

案例研究四：用于刺穿滴管顶端的钉子设计

同样有问题的是CCS设计，需要多步骤程序来刺穿眼科滴管顶端。这些设计似乎使患者感到困惑。在一组案例中，CCS设计中的一个严重缺陷是密封瓶和一个螺旋盖，盖子内侧有一个插口（尖刺）。这种设计要求患者或护理人员采用多步骤过程来提供眼药水（见图2）。首先，他们扭转盖子，打破密封，然后取下塑料环，以便当螺旋盖返回瓶子并拧紧时，盖子下方的钉子定位以刺穿滴管顶端并形成一个孔。

图 2：打开瓶子并刺穿滴管顶端的多步骤过程。（A） 这种瓶子/盖子设计的特点是在盖子的内侧有一个尖刺，用于刺穿滴管顶端。最初拧下盖子并取下塑料环。（乙、丙）然后将盖子放回瓶子并拧紧，以使钉子刺穿滴管顶端。（D） 取下盖子会露出滴管顶端上的孔径。刺穿瓶尖的程序使患者群体感到困惑，并导致孔径大小可变且无法控制给药剂量。FDA建议这种类型的尖峰设计不要用于眼科药品。（作者提供）

然而，由于这种多步骤穿刺手术的复杂性，患者对需要哪种手术来产生适当大小的孔径感到困惑。结果，一些患者使用刀和剪刀刺穿顶端，这增加了使用这些家用工具受伤的风险。此外，这种设计导致孔径大小高度可变，眼药水大小和输送到眼睛的药物量存在显着差异。这种可变性也导致了对药品没有持续规定的使用期限的投诉。

为了减轻这种风险，申请人修改了产品标签，在纸箱和包装说明书上包括更明确的说明和原理图，以便用户能够正确创建孔径。然而，这些步骤并没有解决问题，消费者和著名的眼科组织继续注意到设计存在问题。然后，申请人重新设计了CCS，使用更传统和直观的方法（即，不需要取下盖子的单步打开过程）。

由于这种情况，现在通常会发出信息请求，以询问容器封闭顶端是否密封，直到患者打开时激活。在通过激活打开密封顶端的情况下，不鼓励需要取下盖子的多步骤程序。通常顶端涉及简单、直观的扭转而不取下盖子的单步程序。

案例研究五：给药量的差异

如前所述，正确调整滴管光圈的大小对于控制倒置和轻轻挤压瓶子时滴眼液的量和滴眼液的速率至关重要。在一个与滴管性能有关的特定案例中，有许多患者抱怨药物产品没有持续到规定的使用期限。观察到仿制药包装比用于RLD的包装向眼睛释放更大的眼药水。对市售药品的样品进行了测试，结果显示，与RLD相比，仿制药的眼药水尺寸明显更大（49.2微升对34.1微升）。一般来说，眼科溶液的平均滴眼液量约为 28 至 32 微升。尽管仿制药释放的液滴尺寸明显大于RLD，但这并没有导致过度的药物暴露，因为体积超过了可以保持在眼睛死胡同中而不会溢出的水平，约为30微升（4）。然而，仿制药的过大滴大小确实导致消费者抱怨供应不足，这与药品在长达一个月的处方期内没有持续有关。

仿制药眼科药品必须在药学上与RLD相当，作为该要求的一部分，眼科产品的申请人应证明滴剂的大小与RLD的滴剂没有显着差异。这与2008年公民请愿书的回应（5）一致，该答复指出FDA审查“作为质量审查的一部分，以确保当消费者使用时，仿制药将具有[与品牌产品]相当的交付特征。基于这些要求和期望，本案中的申请人同意更换滴管顶端，以纠正两种CCS设计之间滴管性能的差异，从而使滴眼液尺寸与RLD产品更具可比性。由于RLD和仿制药之间滴眼液量的差异，FDA的立场是，拟议药物产品的滴大小不应与RLD的滴大小显着不同。

结论

FDA/CDER药品质量办公室（OPQ）主要从包装组件如何影响药品从包装到患者使用和治疗的关键质量属性的角度，关注容器封闭系统的质量审查。为了更好地管理患者风险和可接受性问题，FDA一直在越来越多地评估患者对药品的处理或使用的影响，直到CCS提供最后一个标记剂量。FDA建议申请人在设计眼科包装时考虑目标患者群体，特别是因为目标患者可能是运动协调困难的老年人，或者可能有某些与视力受损相关的医疗状况。这种以患者为中心的关注符合更广泛的FDA目标，即将药品质量属性与患者在客观和可衡量结果方面的可接受性联系起来。

本文介绍的案例是可能影响品牌和仿制药的容器封闭设计缺陷的一般示例。在许多情况下，由于CCS质量缺陷而导致的眼睛刺激，不适和浅表眼损伤等安全信号被报告为不良事件。当药品制造商收到这些关于药品包装性能的市场投诉时，他们通常会建议对标签说明进行修订，以纠正所注意到的包装问题。虽然这种策略可能更快、更容易实施，但标签修订通常不是补救包装设计缺陷的合适替代品，只应被视为特定条件下的临时解决方案。更有效的策略应该是重新设计或更换有缺陷的CCS组件，作为纠正措施和预防措施（CAPA）计划的一部分。

鉴于CCS的复杂性和对眼睛造成伤害的固有风险，仔细考虑眼科包装的性能属性至关重要。每

FDA关于药品容器封口的指南（6），具有“特殊"功能的包装组件应合格，以表明它们正确执行预期功能。这些包括防篡改项圈、专用密封件和药物输送组件，所有这些都被认为是“特殊"功能组件。FDA建议，当新提议的或新的CCS作为新药申请（NDA），缩写新药申请（ANDA）或补充NDA或ANDA的数据包的一部分提交时，进行适当的资格认证并提供数据供FDA审查，以支持可用性并评估拟议包装组件的风险。这有助于确保用于包装市售眼科药品的各种CCS设计之间的包装性能的安全性和一致性。

确认

作者希望感谢CDER的同事Susan Rosencrance博士，Frank Holcombe Jr.博士，Pick-Wei Lau博士，Geoffrey Okelo M.Chem.，MBA和Keith Olin，PharmD在起草本文时提供的有益讨论和建议。最新版天堂资源中文在线还要感谢监管事务办公室（ORA）的以下其他同事提供FDA现场检查的信息：John Diehl，Latorie Jones，Shelby Marler，Massoud Motamed和Rebeca Rodriguez。最后，最新版天堂资源中文在线要感谢FDA CDERdesignz提供的眼药水瓶照片。