容器包装密封完整性测试的必要性

容器密封性测试

CCIT密封性测试

包装容器密封完整性测试

生物药物和化学药物在结构复杂性、靶向性、开发成本、生产过程难度和给药方法等方面存在差异。化学药物是通过化学合成生产的药物，分子量一般为 1000Da 下面。由于结构相对简单，阿司匹林、维生素等生产、仿制和纯化难度相对较低 C、小分子靶向药物、蛋白质降解药物等 5000Da，空间结构复杂，三维结构多样，靶向性强，副作用小，不易模仿，技术壁垒高。例如，抗体药物、疫苗、血液制品、肽、重组治疗蛋白和基因细胞治疗、ADC 药物等，都是流行的生物药物。

生物药物中的活性成分通常对外部环境因素非常敏感，包括氧气、臭氧、电甚至光等刺激因素。生物药物包装密封试验一直是制药公司的痛点，因为很难找到*无损的检测方法，传统的检测方法包括色水法、微生物挑战法属于破坏性试验，市场上常见的高压放电法等物理检测方法对生物药物的活性成分有潜在的损害，特别是当电压设置不当、暴露时间长或电极距离过近时，很容易损害生物药物的活性成分，这种现象是PDA美国药典U在研究文献中有一些报道SP 1207还指出，在应用高压放电法时，需要验证该方法对产品稳定性的影响。

高压放电法是生物产品的解决方案。高压放电方法的原理是在待测样品上添加高压电，根据无缺陷包装和缺陷包装电气参数的差异判断包装是否泄漏。微电流高压放电方法要求包装本身不导电，内部药品（一般灌装量大于30%）导电，因此不适合检测粉针剂和冻干针剂。适用于各种注水，特别适用于悬浮液、乳状液、高浓度蛋白质、粘性液体及各种生物制品等非常规注水。如果用真空检漏法检测这些非常规的水针注射，很容易堵塞漏孔，特别是小漏点，导致漏点产品误检为无漏点。如果产品放置一段时间或反复测试，则泄漏孔更容易堵塞。

美国药典同时引用了合规高压放电法和真空衰减法。高压放电法作为真空衰减法的补充方法，可以联合解决各种注射剂的泄漏检测，包括粉针剂、冻干剂、常规注射剂和非常规注射剂，以应对严格法规带来的挑战。

近年来，中国关于注射剂一致性评估的法规明确要求进行包装紧密性验证。由于注射剂种类繁多，一些注射剂，尤其是生物制品，有非传统的水针头，如悬浮液、乳液、蛋白质或粘性液体。目前流行的真空衰减法不能解决此类药物的应用，微电流高压放电法将是理想的选择。与传统的高压放电：

01 高压放电法在不损坏封装的情况下进行正常检测，可以使用比传统高压放电法更低的高压进行检测，但仍然可以获得更好的检测灵敏度。因此，可以避免高电压设置对包装造成的潜在损坏，尤其是用于检测针尖薄弱的安瓿时。

02当相同的高压检测产品用于无破损药品时，微电流高压放电法在包装内壁产生的电压是传统高压放电法的1/20，大大降低了药品在包装内破损的概率。

03不要破坏生物活性物质和产品的稳定性。由于可以使用相对较低的高压进行检测，并且在检测期间传输到包装内壁的电压显著降低，因此可以避免对生物活性物质或产品稳定性的影响。研究表明，传统的高压放电方法可能会破坏生物活性物质或产物的稳定性。

04降低了对液体传导性的要求。传统的高压放电法要求液体电导率大于5μS/cm，而微电流高压放电法可检测1μS/cm的液体电导率，如注射用水或无明显导电物质（如盐）。因此，微电流高压放电法的应用范围更广。

05微电流高压放电法的灵敏度较好。与传统的高压放电法相比，微电流高压放电法的灵敏度是传统高压放电法的两倍以上，数据分离效果更好，可以避免因灵敏度不足而导致的假阴性和假阳性结果。

06检测过程中几乎没有臭氧。由于高压放电暴露，它是将空氧气中的气体转化为臭氧。传统的高压放电方法在检测过程中容易产生臭氧，通常可达数百ppb。由于臭氧具有很强的氧化性，这种浓度的臭氧可能会影响药物的稳定性或使药物变质。